Cancer chronotherapeutics: experimental, theoretical, and clinical aspects.

The circadian timing system controls cell cycle, apoptosis, drug bioactivation, and transport and detoxification mechanisms in healthy tissues. As a consequence, the tolerability of cancer chemotherapy varies up to several folds as a function of circadian timing of drug administration in experimental models. Best antitumor efficacy of single-agent or combination chemotherapy usually corresponds to the delivery of anticancer drugs near their respective times of best tolerability. Mathematical models reveal that such coincidence between chronotolerance and chronoefficacy is best explained by differences in the circadian and cell cycle dynamics of host and cancer cells, especially with regard circadian entrainment and cell cycle variability. In the clinic, a large improvement in tolerability was shown in international randomized trials where cancer patients received the same sinusoidal chronotherapy schedule over 24h as compared to constant-rate infusion or wrongly timed chronotherapy. However, sex, genetic background, and lifestyle were found to influence optimal chronotherapy scheduling. These findings support systems biology approaches to cancer chronotherapeutics. They involve the systematic experimental mapping and modeling of chronopharmacology pathways in synchronized cell cultures and their adjustment to mouse models of both sexes and distinct genetic background, as recently shown for irinotecan. Model-based personalized circadian drug delivery aims at jointly improving tolerability and efficacy of anticancer drugs based on the circadian timing system of individual patients, using dedicated circadian biomarker and drug delivery technologies.

El sistema circadiano en el anciano: valoración clínica e intervenciones terapéuticas / No disponible

Todos los seres vivos en el planeta Tierra estamos sometidos a un entorno cambiante y cíclico que ha contribuido al desarrollo de un reloj biológico que les permite la anticipación a estos cambios. Este reloj necesita un conjunto de sincronizadores externos (zeitgebers) que lo pongan en hora cada día. Algunos de estos sincronizadores son la luz, el horario regular de comidas, ejercicio moderado, contactos sociales... Durante el envejecimiento, el reloj biológico va perdiendo paulatinamente su capacidad de marcar el ritmo al organismo. Es por ello que las terapias cronobiológicas que tratan de potenciar las señales sincronizadoras tienen mucho interés, no sólo por su eficacia, sino también por su bajo costo y la ausencia de efectos secundarios. En primer lugar y teniendo en cuenta que el mejor sincronizador para el reloj biológico es la luz, la terapia más eficaz es la luminoterapia con luz brillante. En segundo lugar habría que recomendar el mantenimiento de un horario estable de comidas, de ejercicio físico moderado y relaciones sociales. Todas estas son medidas que mejoran las entradas al reloj pero también podemos mejorar las salidas. El reloj marca el ritmo al organismo a través de una hormona, la melatonina. Con el envejecimiento, los niveles de melatonina endógena van disminuyendo y por ello, una terapia útil es la administración de melatonina exógena o de alguno de sus agonistas farmacológicos. Esta hormona actúa como señal temporal, pero igualmente como inductora del sueño, hormona antienvejecimiento, oncostática frente a ciertos tipos de tumores e inmunomoduladora. Para conocer el estado del sistema circadiano (el reloj biológico) y poder optimizar las terapias, es necesario medir algunos ritmos que se denominan «marcadores». Se trata de ritmos muy estables y que están controlados directamente por el reloj. Algunos ejemplos de estos ritmos son el de temperatura periférica y el de actividad motora. En ambos casos se trata de ritmos que se determinan mediante el empleo de técnicas no invasivas (AU)

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